A Grande Guerra durou apenas duas horas. Em 23 de outubro de 2077, ogivas nucleares vararam a atmosfera enquanto o mundo ainda tentava compreender o que acontecia. Quando o silêncio voltou, a civilização havia sido reduzida a cinzas radioativas e o ecossistema a um laboratório não planejado de evolução forçada.
As décadas que antecederam a guerra foram marcadas pelo esgotamento global de recursos — petróleo, alimentos, território — e por uma escalada tecnológica que produziu energias a fusão, robótica avançada e, fatalmente, o FEV: Forced Evolutionary Virus. Desenvolvido como projeto militar secreto, o FEV foi espalhado inadvertidamente pela chuva radioativa, transformando os sobreviventes expostos em algo que a ciência pré-guerra jamais havia antecipado.
A Vault-Tec Corporation construiu 122 abrigos subterrâneos supostamente para proteger a população — mas a maioria funcionava como experimentos comportamentais e genéticos encomendados pelo governo. A humanidade que emergiu dos Vaults e do Ermo não era mais a mesma que havia entrado. O mundo pós-nuclear passou a ser regido por novas leis: as da radiação, da mutação e da sobrevivência.